Biyomoleküller | Ücretsiz Tam Metin | Katı Tümörlerde Aşırı Eksprese Edilen UT Reseptörünü Hedeflemek için Yeni 111-Etiketli DOTA Ürotensin II Analoglarının Geliştirilmesi
Tümörlerde G proteini bağlı reseptörlerin (GPCR'ler) aşırı ekspresyonu, tanı ve hatta tedavi bağlamında katı tümör görüntülemesi için GPCR hedefleme radyoligandlarını geliştirmek için yaygın olarak kullanılır. Somatostatin ile yapısal analojileri paylaşan insan vazoaktif nöropeptid ürotensin II (hUII), UT adı verilen tek bir yüksek afiniteli GPCR ile etkileşime girer. Akciğer, bağırsak, prostat veya göğüsten çeşitli insan katı tümörlerinde UT'nin yüksek ekspresyonu bildirilmiştir, bu da UT'nin kanser teşhisi için radyoaktif işaretli hUII analogları tasarlamak için değerli bir yeni hedef olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışmada, iki orijinal ürotensinerjik analog ilk olarak bir aminoheksanoik asit (Ahx) hidrokarbon bağlayıcı ve daha sonra radyoaktif DOTA-Ahx-hUII'ye başarılı bir şekilde yol açmak için -hUII ve DOTA-urantide kompleks haline getirilen bir DOTA şelatörüne konjüge edildi. ve DOTA-Ahx-urantid. 111İnsan plazmasındaki DOTA-hUII, radyoligandın sadece% 30'unun 3 saatlik bir süreden sonra bozunduğunu gösterdi. DOTA-hUII ve DOTA-urantid, rekombinant insan UT'sini eksprese eden HEK293 hücrelerinde doğal peptitler ile benzer bağlanma afiniteleri gösterdi ve kalsiyum mobilizasyonunu aktardı. DOTA-urantide değil DOTA-hUII, UT ifade eden HEK293 hücrelerinde UT içselleştirilmesini teşvik edebildi ve bu da radyoaktif etiketli 111In-DOTA-hUII, radyoaktivitenin tümör hücreleri içinde yeterli şekilde tutulmasına izin verir veya radyoaktif olarak işaretlenmiş DOTA-urantid, plazma membranında UT üzerinde kalıcı bir bağlanmaya yol açabilir. Adenokarsinomda bu radyoligandların UT'yi hedefleme potansiyeli araştırıldı. HUII'nin endojen olarak UT ifade eden hem insan akciğeri A549 hem de kolorektal DLD-1 adenokarsinom hücre dizilerinin göçünü ve çoğalmasını uyardığını gösterdik. In vivo intravenöz enjeksiyon 111C57BL / 6 farelerinde DOTA-hUII, böbrekte önemli bir retansiyon ile mütevazı organ sinyalleri gösterdi. 111DOTA-hUII veya 111DOTA-urantid ayrıca akciğer A549 hücrelerinin heterotopik ksenograftlarını veya her ikisi de UT'yi eksprese eden kolorektal DLD-1 hücrelerinin bulunduğu çıplak farelere enjekte edildi. Gözlenen önemli böbrek alımı ve düşük tümör / kas oranı (yaklaşık 2.5), organizmadan hızlı izleyici klerensi olduğunu gösterir. DOTA-hUII ve DOTA-urantide birlikte başarıyla radyoaktif olarak işaretlendi 111Birincisi UT agonisti, ikincisi UT merkezli bir ligand / antagonist olarak işlev görür. Bazı katı tümörler taşıyan preklinik modellerde tümöre özgü hedeflemeye izin vermek ve vücut dağılımını uzatmak için, bu radyoaktif işaretli ürotensinerjik analoglar, teşhis görüntüleme ve hatta tedavi araçları için potansiyel moleküler araçlar olarak kullanılmak üzere optimize edilmelidir.
Bu, Creative Commons Atıf Lisansı altında dağıtılan ve orijinal çalışmanın uygun şekilde belirtilmesi şartıyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren bir açık erişim makalesidir.
